Autyzm i układ endokannabinoidowy - powiązania i badania

W ciągu ostatnich 30 lat na całym świecie trzykrotnie wzrosła liczba dzieci, u których zdiagnozowano zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD). Obecnie istnieją niezbite dowody na to, że dysharmonizacja układu endokannabinoidowego (ES) jest z tym związana i że niektóre osoby z ASD mają obniżoną funkcję ES. Jak zatem autyzm i układ endokannabinoidowy współpracują ze sobą?

Termin autyzm, pochodzący od greckiego słowa "auta" oznaczającego "ja", został po raz pierwszy użyty w latach 40. XX wieku do opisania dzieci z cechami zachowania, które obecnie określamy jako ASD.

Niewiele wiadomo na temat przyczyn rozwoju ASD. Czynnikiem może być genetyka, a także posiadanie dzieci w późniejszym okresie życia. Sugeruje się również możliwy związek z narażeniem na metale ciężkie w czasie ciąży. W niektórych przypadkach dzieci zaczynają wykazywać objawy ASD około drugiego roku życia, co prowadzi do niepotwierdzonych teorii, że szczepionki dziecięce mogą odgrywać pewną rolę.

Niezależnie od przyczyny, rodzice nagle stają przed wyzwaniem poradzenia sobie z rozwijającym się zespołem cech zachowania i objawów fizycznych, często przy niewielkim wsparciu i informacji ze strony lekarzy.

Jeśli ich dziecko znajduje się w poważniejszej sytuacji, przejawiając samookaleczenia lub agresję wobec siebie i innych, lekarze często przepisują leki na receptę, takie jak leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne lub uspokajające, aby zapobiec wybuchom agresji.

Być może dlatego tak wiele uwagi poświęca się obecnie konopiom, a w szczególności CBD, które podobno nie tylko przynosi poprawę w wielu zaburzeniach zachowania związanych z ASD, ale także łagodzi niektóre towarzyszące im schorzenia, takie jak nieswoiste zapalenia jelit, zaburzenia snu czy padaczka.

Układ endokannabinoidowy a autyzm

W artykule przeglądowym z 2019 r. zatytułowanym "Linking the Endocannabinoid System to Autism Spectrum Disorders: A Review and Potential for Therapy", badacze stwierdzili: "Nowe dowody silnie wiążą układ endokannabinoidowy z patofizjologią kilku zaburzeń neuropsychiatrycznych i ASD. Ponadto wyniki badań literaturowych sugerują, że CBD może łagodzić wiele stanów współwystępujących z ASD, takich jak napady drgawkowe, problemy żołądkowo-jelitowe, lęk i depresja, zaburzenia uwagi i problemy ze snem."

Potwierdzają to rodzice. W 2019 r. izraelscy naukowcy przeprowadzili ankietę wśród rodziców 53 dzieci i nastolatków w wieku od 4 do 22 lat, którzy otrzymywali doustne krople oleju CBD przez średnio 66 dni. Samookaleczenia i gniew poprawiły się o prawie 68%, nadpobudliwość o 68%, 71% lepiej spało, a 47% miało mniejszy niepokój. W niektórych przypadkach objawy uległy pogorszeniu: na przykład u 24% wystąpił większy niepokój. Poza tym wyniki były w większości pozytywne.

W innym badaniu opublikowanym w Nature w 2019 r. przeanalizowano dane 188 dzieci z ASD, które w latach 2015-2017 były leczone konopiami technicznymi - głównie olejem konopnym bogatym w CBD. Po sześciu miesiącach leczenia nieco mniej niż jedna trzecia uczestników zgłosiła znaczącą poprawę, a ponad połowa zgłosiła umiarkowaną poprawę w kwestionariuszu jakości życia, który mierzył nastrój i zdolność do samodzielnego funkcjonowania.

Oczywiście, aby przedstawić bardziej szczegółowe zalecenia, potrzeba więcej badań, ale mimo to konopie są warte rozmowy z lekarzem, który jest dobrze zorientowany w terapiach z wykorzystaniem CBD i konopi.

Poprawa jakości życia

Jakość życia, nastrój i zdolność do wykonywania codziennych czynności życiowych oceniano przed leczeniem i po sześciu miesiącach. Przed leczeniem dobrą jakość życia zgłaszało 31,3% pacjentów, natomiast po 6 miesiącach jakość życia zgłaszało 66,8%! Pozytywny nastrój zgłaszało 42% rodziców przed leczeniem i 63,5% po 6 miesiącach leczenia.

Poprawa objawów po 6 miesiącach dotyczyła napadów. Spośród 13 pacjentów otrzymujących aktywne leczenie po 6 miesiącach, 11 pacjentów (84,6%) zgłosiło ustąpienie objawów, a dwóch pacjentów zgłosiło poprawę.

Interakcje z lekami

Najczęstsze interakcje z lekami przewlekłymi dotyczyły leków przeciwpsychotycznych (56,9%), przeciwpadaczkowych (26,0%), hipnotycznych i uspokajających (14,9%) oraz przeciwdepresyjnych (10,6%).

Podsumowanie

CBD wydaje się być bezpieczne i skuteczne w łagodzeniu objawów ASD, ale jego działanie różni się w zależności od pacjenta. Konieczne są dalsze badania, ale pierwsze wyniki są obiecujące.

Interakcje z lekami

Najczęstsze interakcje z lekami przewlekłymi dotyczyły leków przeciwpsychotycznych (56,9%), przeciwpadaczkowych (26,0%), hipnotycznych i uspokajających (14,9%) oraz przeciwdepresyjnych (10,6%).

Spośród 93 pacjentów, którzy odpowiedzieli na kwestionariusz kontrolny, 67 zgłosiło przyjmowanie leków przewlekłych przy przyjęciu. Ogółem sześciu pacjentów (8,9%) zgłosiło zwiększenie ilości przyjmowanych leków, 38 pacjentów (56,7%) zgłosiło, że ilość przyjmowanych leków pozostała bez zmian, a 23 pacjentów (34,3%) zgłosiło zmniejszenie ilości przyjmowanych leków, głównie z grupy leków przeciwpsychotycznych, przeciwpadaczkowych oraz przeciwdepresyjnych, hipnotycznych i uspokajających.

Leki przeciwpsychotyczne były najczęściej stosowaną klasą leków przyjmowanych przy przyjęciu (55 pacjentów, 33,9%); po 6 miesiącach 41 z nich (75%) przyjmowało je w tej samej dawce, 3 pacjentów (5,4%) zmniejszyło ich dawkę, a 11 pacjentów (20%) zaprzestało przyjmowania tego leku.

Skutki uboczne

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po sześciu miesiącach u 23 pacjentów (25,2%, z co najmniej jednym działaniem niepożądanym) były: niepokój (6 pacjentów, 6,6%), senność (3, 3,2%), działanie psychoaktywne (3, 3,2%), problemy z trawieniem (3, 3,2%), suchość w ustach (2, 2,2%) i brak apetytu (2, 2,2%).

Spośród 23 pacjentów, którzy przerwali leczenie, 17 (73,9%) odpowiedziało na sześciomiesięczny kwestionariusz kontrolny. Przyczynami przerwania leczenia były: brak efektu terapeutycznego (70,6%, dwunastu pacjentów) i działania niepożądane (29,4%, pięciu pacjentów). Jednak 41,2% (siedmiu pacjentów) pacjentów, którzy przerwali leczenie, zgłosiło zamiar powrotu do leczenia.

Omówienie badania

Konopie w leczeniu zaburzeń ze spektrum autyzmu wydają się być dobrze tolerowaną, bezpieczną i pozornie skuteczną metodą łagodzenia objawów, w szczególności: napadów drgawek, tików, depresji, niepokoju i napadów złości. Zgodność ze schematem leczenia wydaje się być wysoka - mniej niż 15% pacjentów przerwało leczenie po sześciu miesiącach obserwacji. W sumie ponad 80% rodziców stwierdziło znaczną lub niewielką poprawę w ogólnej ocenie ich dzieci.

To badanie dotyczące CBD opierało się na subiektywnej samoocenie wynikającej z obserwacji pacjentów, a nie na samych pacjentach.

Wyniki badań

W ramach analizy bezpieczeństwa oceniono częstość występowania następujących zdarzeń niepożądanych po upływie jednego i sześciu miesięcy: Działania fizjologiczne - ból głowy, zawroty głowy, nudności, wymioty, ból brzucha, kołatanie serca, spadek ciśnienia krwi, spadek poziomu cukru we krwi, senność, osłabienie, dreszcze, świąd, czerwone/podrażnione oczy, suchość w ustach, kaszel, zwiększony apetyt, niewyraźne widzenie, niewyraźna mowa; Poznawcze działania niepożądane - niepokój, lęk, działanie psychoaktywne, halucynacje, dezorientacja i dezorientacja, zmniejszona koncentracja, zmniejszona pamięć lub inne. Rodzice pacjentów zostali poproszeni o podanie szczegółowych informacji na temat występowania, czasu trwania i nasilenia zgłaszanego działania niepożądanego.

W analizie skuteczności zastosowano metodę oceny globalnej, w której rodzice pacjentów zostali zapytani: "Jak oceniasz ogólny wpływ konopi indyjskich na stan Twojego dziecka?". Do wyboru były następujące opcje: wyraźna poprawa, niewielka poprawa, niewielka poprawa, bez zmian niewielkie pogorszenie, niewielkie pogorszenie i znaczne pogorszenie. Ocena nasilenia objawów autyzmu obejmowała następujące pozycje: niepokój, napady złości, pobudzenie, zaburzenia mowy, zaburzenia poznawcze, lęk, nietrzymanie moczu, depresja i inne.

Leczenie konopiami wydaje się być bezpieczne, a działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów i rodziców były łagodne i stosunkowo łatwe do opanowania. Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym po sześciu miesiącach był niepokój, który wystąpił u mniej niż 6,6% pacjentów. Ponadto, stosowanie się do zaleceń było wysokie i tylko mniej niż 5% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

Przeczytaj też: Olej CBD i historia trzyletniego autystycznego chłopca

Oświadczenie

Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną Centrum Medycznego Uniwersytetu Soroka (numer badania: SCRC-0415-15), a ze względu na retrospektywny charakter analizy danych zrezygnowano z wymogu uzyskania świadomej zgody.

Dostępność danych

Zbiór danych wygenerowanych i/lub analizowanych podczas obecnego badania nie jest publicznie dostępny ze względu na tajemnicę lekarską, ale jest dostępny u pierwszego autora na uzasadnioną prośbę w formie skróconej przed zatwierdzeniem przez IRB.

1. Bax, M. Autism. Dev Med Child Neurol 36, 659–660 (1994).

2. Services, C. D. o. D. (California Health and Human Services Agency, Department of Developmental Services Sacramento, 1999).

3. Croen, L. A., Grether, J. K., Hoogstrate, J. & Selvin, S. The changing prevalence of autism in California. Journal of autism and developmental disorders 32, 207–215 (2002).

4. Boyle, C. A. et al. Trends in the prevalence of developmental disabilities in US children, 1997–2008. Pediatrics 127, 1034–1042 (2011).

5. Lundström, S., Reichenberg, A., Anckarsäter, H., Lichtenstein, P. & Gillberg, C. Autism phenotype versus registered diagnosis in Swedish children: prevalence trends over 10 years in general population samples. bmj 350, h1961 (2015).

6. Masi, A., DeMayo, M. M., Glozier, N. & Guastella, A. J. An Overview of Autism Spectrum Disorder, Heterogeneity and Treatment Options. Neuroscience Bulletin 33, 183–193, https://doi.org/10.1007/s12264-017-0100-y(2017).

7. Aran, A., Cassuto, H. & Lubotzky, A. Cannabidiol Based Medical Cannabis in Children with Autism- a Retrospective Feasibility Study (P3.318). Neurology90 (2018).

8. Anderson, C. L. et al. Cannabidiol for the treatment of drug-resistant epilepsy in children: current state of research. Journal of Pediatric Neurology 15, 143–150 (2017).

9. Kurz, R. & Blaas, K. Use of dronabinol (delta-9-THC) in autism: a prospective single-case-study with an early infantile autistic child. Cannabinoids 5, 4–6 (2010).

10. Kruger, T. & Christophersen, E. An open label study of the use of dronabinol (Marinol) in the management of treatment-resistant self-injurious behavior in 10 retarded adolescent patients. Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics 27, 433 (2006).

11. Maccarrone, M. et al. Abnormal mGlu 5 receptor/endocannabinoid coupling in mice lacking FMRP and BC1 RNA. Neuropsychopharmacology35, 1500 (2010).

12. Jung, K.-M. et al. Uncoupling of the endocannabinoid signalling complex in a mouse model of fragile X syndrome. Nature communications3, 1080 (2012).

13. Busquets-Garcia, A. et al. Targeting the endocannabinoid system in the treatment of fragile X syndrome. Nature medicine 19, 603 (2013).

14. Liu, Q. R. et al. Species differences in cannabinoid receptor 2 (CNR2 gene): identification of novel human and rodent CB2 isoforms, differential tissue expression and regulation by cannabinoid receptor ligands. Genes, Brain and Behavior 8, 519–530 (2009).

15. Kerr, D., Downey, L., Conboy, M., Finn, D. & Roche, M. Alterations in the endocannabinoid system in the rat valproic acid model of autism. Behavioural brain research 249, 124–132 (2013).

16. Wei, D. et al. Endocannabinoid signaling mediates oxytocin-driven social reward. Proceedings of the National Academy of Sciences 112, 14084–14089 (2015).

17. Siniscalco, D. et al. Cannabinoid receptor type 2, but not type 1, is up-regulated in peripheral blood mononuclear cells of children affected by autistic disorders. Journal of autism and developmental disorders 43, 2686–2695 (2013).

18. Zamberletti, E., Gabaglio, M. & Parolaro, D. The endocannabinoid system and autism spectrum disorders: insights from animal models. International journal of molecular sciences 18, 1916 (2017).

19. Piomelli, D. The molecular logic of endocannabinoid signalling. Nature Reviews Neuroscience 4, 873 (2003).

20. Colizzi, M., McGuire, P., Pertwee, R. G. & Bhattacharyya, S. Effect of cannabis on glutamate signalling in the brain: A systematic review of human and animal evidence. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 64, 359–381 (2016).

21. Meyer-Lindenberg, A., Domes, G., Kirsch, P. & Heinrichs, M. Oxytocin and vasopressin in the human brain: social neuropeptides for translational medicine. Nature Reviews Neuroscience 12, 524 (2011).

22. Green, J. J. & Hollander, E. Autism and oxytocin: new developments in translational approaches to therapeutics. Neurotherapeutics 7, 250–257 (2010).

23. Lin, I.-F. et al. The effect of intranasal oxytocin versus placebo treatment on the autonomic responses to human sounds in autism: a single-blind, randomized, placebo-controlled, crossover design study. Molecular autism 5, 20 (2014).

24. Radbruch, L. & Nauck, F. A review of side effects and complications with cannabinoid treatment. Schmerz (Berlin, Germany) 17, 274–279 (2003).

25. Walsh, D., Nelson, K. A. & Mahmoud, F. Established and potential therapeutic applications of cannabinoids in oncology. Supportive Care in Cancer 11, 137–143 (2003).

26. Fabre, L. F. & Mclendon, D. The efficacy and safety of nabilone (a synthetic cannabinoid) in the treatment of anxiety. The Journal of Clinical Pharmacology 21(1981).

27. Walther, S., Schüpbach, B., Seifritz, E., Homan, P. & Strik, W. Randomized, controlled crossover trial of dronabinol, 2.5 mg, for agitation in 2 patients with dementia. Journal of clinical psychopharmacology 31, 256–258 (2011).

28. Walther, S., Mahlberg, R., Eichmann, U. & Kunz, D. Delta-9-tetrahydrocannabinol for nighttime agitation in severe dementia. Psychopharmacology185, 524–528 (2006).

29. Volicer, L., Stelly, M., Morris, J., McLAUGHLIN, J. & Volicer, B. J. Effects of dronabinol on anorexia and disturbed behavior in patients with Alzheimer’s disease. International journal of geriatric psychiatry 12, 913–919 (1997).

30. Salzman, C., Kochansky, G. E., Van Der Kolk, B. A. & Shader, R. I. The effect of marijuana on small group process. The American journal of drug and alcohol abuse 4, 251–255 (1977).

31. Salzman, C., Van der Kolk, B. A. & Shader, R. I. Marijuana and hostility in a small-group setting. The American journal of psychiatry (1976).

32. Crippa, J. A. S. et al. Neural basis of anxiolytic effects of cannabidiol (CBD) in generalized social anxiety disorder: a preliminary report. Journal of Psychopharmacology 25, 121–130 (2011).

33. Bergamaschi, M. M. et al. Cannabidiol reduces the anxiety induced by simulated public speaking in treatment-naive social phobia patients. Neuropsychopharmacology36, 1219 (2011).

34. Group, W. Development of the World Health Organization WHOQOL-BREF quality of life assessment. Psychological medicine 28, 551–558 (1998).