Autyzm i układ endokannabinoidowy - powiązania i badania

---

Termin autyzm, pochodzący od greckiego słowa "auta" oznaczającego "ja", został po raz pierwszy użyty w latach 40. XX wieku do opisania dzieci z cechami zachowania, które obecnie określamy jako PAS.

Niewiele wiadomo na temat przyczyn rozwoju PAS. Czynnikiem może być genetyka, a także posiadanie dzieci w późniejszym okresie życia. Sugeruje się również możliwy związek z narażeniem na metale ciężkie w czasie ciąży. W niektórych przypadkach dzieci zaczynają wykazywać objawy PAS około drugiego roku życia, co prowadzi do niepotwierdzonych teorii, że szczepionki dziecięce mogą odgrywać pewną rolę.

Niezależnie od przyczyny, rodzice nagle stają przed wyzwaniem poradzenia sobie z rozwijającym się zespołem cech zachowania i objawów fizycznych, często przy niewielkim wsparciu i informacji ze strony lekarzy.

Jeśli ich dziecko znajduje się w poważniejszej sytuacji, przejawiając samookaleczenia lub agresję wobec siebie i innych, lekarze często przepisują leki na receptę, takie jak leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne lub uspokajające, aby zapobiec wybuchom agresji.

Być może dlatego tak wiele uwagi poświęca się obecnie konopiom, a w szczególności CBD, które podobno nie tylko przynosi poprawę w wielu zaburzeniach zachowania związanych z PAS, ale także łagodzi niektóre towarzyszące im schorzenia, takie jak nieswoiste zapalenia jelit, zaburzenia snu czy CBD w leczeniu padaczki.

Układ endokannabinoidowy a autyzm

W artykule przeglądowym z 2019 r. zatytułowanym "Linking the Endocannabinoid System to Autism Spectrum Disorders: A Review and Potential for Therapy", badacze stwierdzili: "Nowe dowody silnie wiążą układ endokannabinoidowy z patofizjologią kilku zaburzeń neuropsychiatrycznych i ZZN. Ponadto, wyniki badań literaturowych sugerują, że CBD może łagodzić wiele stanów współwystępujących z PAS, takich jak napady drgawkowe, problemy żołądkowo-jelitowe, lęk i depresja, zaburzenia uwagi i problemy ze snem. "

Potwierdzają to rodzice. W 2019 r. izraelscy naukowcy przeprowadzili ankietę wśród rodziców 53 dzieci i nastolatków w wieku od 4 do 22 lat, którzy otrzymywali doustne krople oleju CBD przez średnio 66 dni. Samookaleczenia i gniew poprawiły się o prawie 68%, nadpobudliwość o 68%, 71% lepiej spało, a 47% miało mniejszy niepokój. W niektórych przypadkach objawy uległy pogorszeniu: na przykład u 24% wystąpił większy niepokój. Poza tym wyniki były w większości pozytywne. Niewielkie zmiany apetytu i uczucie senności były zgłaszane przez niektórych jako skutki uboczne CBD.

W innym badaniu opublikowanym w Nature w 2019 r. przeanalizowano dane 188 dzieci z PAS, które w latach 2015-2017 były leczone konopiami technicznymi - głównie olejem konopnym bogatym w CBD. Po sześciu miesiącach leczenia nieco mniej niż jedna trzecia uczestników zgłosiła znaczącą poprawę, a ponad połowa zgłosiła umiarkowaną poprawę w kwestionariuszu jakości życia, który mierzył nastrój i zdolność do samodzielnego funkcjonowania.

Oczywiście, aby przedstawić bardziej szczegółowe zalecenia, potrzeba więcej badań, ale mimo to konopie są warte rozmowy z lekarzem, który jest dobrze zorientowany w terapiach z wykorzystaniem CBD i konopi. W niektórych przypadkach może dojść do znacznej poprawy u dzieci już po bardzo małych dawkach - mówi dr B. Goldstein, autor książki "Konopie to medycyna" i dyrektor Canna-Centers, kalifornijskiej praktyki medycznej zajmującej się edukacją pacjentów w zakresie stosowania konopi w poważnych i przewlekłych problemach zdrowotnych.

(link do książki) https://www.littlebrown.com/titles/bonni-goldstein-md/cannabis-is-medicine/9780316500814/?utm_expid=.OyywKgKNQfKo0ZgN1WBZtg.0&utm_referrer=

"Miałem pacjenta, małego chłopca, który przyszedł do mnie z autyzmem" - mówi Goldstein - "a rodzice byli zdesperowani". Wypróbowali więc niewielką - mam na myśli naprawdę niewielką - dawkę CBD, zanim przyszli do mojego gabinetu, i powiedzieli mi, że po tygodniu zażywania tak małej dawki nauczyciel już zauważył, że dziecko radzi sobie lepiej. Nauczyciel nie wiedział, że chłopiec brał olej CBD. Ale pewnego dnia matka chłopca zatrzymała go po szkole i zapytała: "Dobra, co się stało? Co jest inaczej? Nawet przy tak małej dawce, około 4 lub 5 miligramów, zauważyli u tego dziecka niesamowite korzyści".

Z drugiej strony dr Goldstein widuje również pacjentów, którzy wymagają znacznie większych dawek i nikt tak naprawdę nie potrafi powiedzieć dlaczego, ponieważ CBD działa na poziomie komórkowym i nie jest łatwe do zmierzenia. "Nie można powiedzieć dokładnie, co zadziała na kogoś na podstawie jego wagi lub stanu choroby". Nie będziesz wiedział, dopóki nie spróbujesz i nie zobaczysz" - mówi.

Fragment książki "The Essential Guide to CBD" autorstwa redaktorów Reader's Digest i Project CBD. Copyright, Projekt CBD. Nie może być przedrukowywane bez zezwolenia.

---

Referencje:

• Dana Barchel et al, "Oral Cannabidiol Use in Children with Autism Spectrum Disorder to Treat Associated Symptoms and Comorbidities," Frontiers in Pharmacology 9 (January 9, 2019): 1521.
• Lihi Bar-Lev Schleider et al, "Real Life Experience of Medical Cannabis Treatment in Autism: Analysis of Safety and Efficacy", Nature.com (17 stycznia 2019 r.).
• Dyskusja na temat konopi indyjskich "New developments in cannabis medicine with Bonni Goldstein", CBD Project (9 marca 2020 r.).
• Stephen Schultz i Dario Siniscalco, "Powiązanie układu endokannabinoidowego z zaburzeniami ze spektrum autyzmu: A review with potential therapeutic applications," AIMSMolecular Science 6, nr 1 (13 maja 2019 r.): 27-37.

---

Badanie nad leczeniem autyzmu z wykorzystaniem konopi

W ostatnim czasie pojawiły się niepotwierdzone informacje o możliwym działaniu leczniczym produktów konopi. Celem badania Hemp Treatment of Autism Study jest scharakteryzowanie epidemiologii pacjentów z ASD leczonych konopiami indyjskimi oraz opisanie ich bezpieczeństwa i skuteczności. Przeanalizowaliśmy dane 188 pacjentów z ASD leczonych konopiami indyjskimi w latach 2015-2018.

Leczenie większości pacjentów opierało się na stosowaniu oleju konopnego zawierającego 30% CBD i 1,5% THC. Pierwszorzędowym wynikiem badania była inwentaryzacja objawów, ogólna ocena pacjentów oraz działania niepożądane po 6 miesiącach, które oceniano za pomocą ustrukturyzowanych kwestionariuszy.

Po sześciu miesiącach leczenia 82,4% pacjentów (155) było w trakcie aktywnego leczenia, a 60,0% (93) nadawało się do oceny; u 28 pacjentów (30,1%) nastąpiła znaczna poprawa, a u 8 (8,6%) stan nie uległ zmianie.

U 23 pacjentów (25,2%) wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane; najczęstszym z nich był niepokój (6,6%). Konopie indyjskie u pacjentów z ASD wydają się być dobrze tolerowaną, bezpieczną i skuteczną metodą łagodzenia objawów związanych z ASD.

W tym retrospektywnym badaniu 60 dzieci poprawę w zakresie zachowań stwierdzono u: 61% pacjentów, problemy z komunikacją u 47%, lęk u 39%, stres u 33%, a zachowania destrukcyjne u 33%. Uzasadnienie dla tego leczenia opiera się na wcześniejszych obserwacjach i teorii, że działanie CBD może obejmować łagodzenie psychozy, lęku, ułatwianie snu REM i tłumienie aktywności napadowej.

Rozpoczęcie leczenia konopiami

W okresie obserwacji leczenie rozpoczęło 188 pacjentów z ASD. Diagnozę ASD postawiono zgodnie z praktyką przyjętą w Izraelu; sześćdziesięciu psychiatrów dziecięcych i neurologów było odpowiedzialnych za leczenie 125 pacjentów (80,6%), a pozostałych 30 dzieci zostało skierowanych przez 22 innych lekarzy.

Średni wiek pacjentów wynosił 12,9 ± 7,0 lat, przy czym 14 (7,4%) pacjentów było młodszych niż 5 lat, 70 pacjentów (37,2%) w wieku od 6 do 10 lat, a 72 (38,2%) w wieku od 11 do 18 lat. byli to mężczyźni (81,9%). Dwudziestu siedmiu pacjentów (14,4%) miało padaczkę, a 7 pacjentów (3,7%) cierpiało na zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD).

Produkty konopne zalecane pacjentom to głównie olejki CBD stosowane pod język (94,7%). Siedmiu pacjentów (3,7%) otrzymało pozwolenie na zakup oleju i kwiatów, a trzech pacjentów (1,5%) otrzymało pozwolenie na zakup tylko kwiatostanu. Większość pacjentów spożywała olej o zawartości 30% CBD i 1,5% THC, średnio 79,5 ± 61,5 mg CBD i 4,0 ± 3,0 mg THC, trzy razy dziennie. Bezsenność, odnotowaną u 46 pacjentów (24,4%), leczono, podając wieczorem olej o zawartości 3% THC, co dawało średnio dodatkowo 5,0 ± 4,5 mg THC dziennie. Wszystkie produkty poddano walidacji metodą HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej) w każdej serii produkcyjnej. Dawka konopi nie była istotnie związana z masą ciała (współczynnik korelacji r = -0,13, p = 0,30), wiekiem (współczynnik korelacji r = -0,10, p = 0,38) ani płcią (p = 0,38). 

Wyniki po 1 miesiącu

Po miesiącu, spośród 188 pacjentów, 8 (4,2%) pacjentów przerwało leczenie, z czego 1 (0,5%) przeszedł na innego dostawcę konopi, a 179 pacjentów (94,6%) kontynuowało aktywne leczenie. Z tej grupy 119 (66,4%) odpowiedziało na kwestionariusz, przy czym 58 pacjentów (48,7%) zgłosiło znaczną poprawę, (31,1%) umiarkowaną poprawę; u 7 pacjentów (5,9%) wystąpiły działania niepożądane, a 17 (14,3%) zgłosiło, że konopie im nie pomogły.

Zgłoszone działania niepożądane w ciągu jednego miesiąca to: senność (1,6%), zły smak i zapach oleju (1,6%), niepokój (0,8%), refluks (0,8%) i brak apetytu (0,8%).

Wyniki po 6 miesiącach

Po sześciu miesiącach, w grupie 179 pacjentów ocenianych podczas 1-miesięcznej obserwacji, 15 pacjentów (8,3%) przerwało leczenie, 9 (4,9%) zmieniło dostawcę konopi na innego, a 155 pacjentów (86,6%) kontynuowało leczenie. Z tej grupy 93 (60,0%) pacjentów odpowiedziało na kwestionariusz, przy czym 28 pacjentów (30,1%) doświadczyło znacznej poprawy, 50 pacjentów (53,7%) - umiarkowanej poprawy, 6 pacjentów (6,4%) - umiarkowanej poprawy, a u 8 (8,6%) stan nie uległ zmianie.

Poprawa jakości życia

Jakość życia, nastrój i zdolność do wykonywania codziennych czynności życiowych oceniano przed leczeniem i po sześciu miesiącach. Przed leczeniem dobrą jakość życia zgłaszało 31,3% pacjentów, natomiast po 6 miesiącach jakość życia zgłaszało 66,8%! Pozytywny nastrój zgłaszało 42% rodziców przed leczeniem i 63,5% po 6 miesiącach leczenia. Zdolność ubierania się i brania prysznica poprawiła się znacząco z 26,4% przed leczeniem do 42,9% po sześciu miesiącach. Podobnie, dobry sen i dobra koncentracja były zgłaszane przez 3,3% i 0,0% (odpowiednio) przed leczeniem i 24,7% i 14,0% podczas aktywnego leczenia.

Poprawa objawów po 6 miesiącach dotyczyła napadów. Spośród 13 pacjentów otrzymujących aktywne leczenie po 6 miesiącach, 11 pacjentów (84,6%) zgłosiło ustąpienie objawów, a dwóch pacjentów zgłosiło poprawę; odpowiednio u 72 pacjentów (91,0%) i 66 pacjentów (90,3%) nastąpiła poprawa w zakresie niepokoju i napadów złości.

Interakcje z lekami

Najczęstsze interakcje z lekami przewlekłymi dotyczyły leków przeciwpsychotycznych (56,9%), przeciwpadaczkowych (26,0%), hipnotycznych i uspokajających (14,9%) oraz przeciwdepresyjnych (10,6%).

Spośród 93 pacjentów, którzy odpowiedzieli na kwestionariusz kontrolny, 67 zgłosiło przyjmowanie leków przewlekłych przy przyjęciu. Ogółem sześciu pacjentów (8,9%) zgłosiło zwiększenie ilości przyjmowanych leków, 38 pacjentów (56,7%) zgłosiło, że ilość przyjmowanych leków pozostała bez zmian, a 23 pacjentów (34,3%) zgłosiło zmniejszenie ilości przyjmowanych leków, głównie z grupy leków przeciwpsychotycznych, przeciwpadaczkowych oraz przeciwdepresyjnych, hipnotycznych i uspokajających.

Leki przeciwpsychotyczne były najczęściej stosowaną klasą leków przyjmowanych przy przyjęciu (55 pacjentów, 33,9%); po 6 miesiącach 41 z nich (75%) przyjmowało je w tej samej dawce, 3 pacjentów (5,4%) zmniejszyło ich dawkę, a 11 pacjentów (20%) zaprzestało przyjmowania tego leku.

Skutki uboczne

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po sześciu miesiącach u 23 pacjentów (25,2%, z co najmniej jednym działaniem niepożądanym) były: niepokój (6 pacjentów, 6,6%), senność (3, 3,2%), działanie psychoaktywne (3, 3,2%), problemy z trawieniem (3, 3,2%), suchość w ustach (2, 2,2%) i brak apetytu (2, 2,2%).

Spośród 23 pacjentów, którzy przerwali leczenie, 17 (73,9%) odpowiedziało na sześciomiesięczny kwestionariusz kontrolny. Przyczynami przerwania leczenia były: brak efektu terapeutycznego (70,6%, dwunastu pacjentów) i działania niepożądane (29,4%, pięciu pacjentów). Jednak 41,2% (siedmiu pacjentów) pacjentów, którzy przerwali leczenie, zgłosiło zamiar powrotu do leczenia.

Omówienie badania

Konopie w leczeniu zaburzeń ze spektrum autyzmu wydają się być dobrze tolerowaną, bezpieczną i pozornie skuteczną metodą łagodzenia objawów, w szczególności: napadów drgawek, tików, depresji, niepokoju i napadów złości. Zgodność ze schematem leczenia wydaje się być wysoka - mniej niż 15% pacjentów przerwało leczenie po sześciu miesiącach obserwacji. W sumie ponad 80% rodziców stwierdziło znaczną lub niewielką poprawę w ogólnej ocenie ich dzieci.

To badanie dotyczące CBD opierało się na subiektywnej samoocenie wynikającej z obserwacji pacjentów, a nie na samych pacjentach.

Wyniki badań

W ramach analizy bezpieczeństwa oceniono częstość występowania następujących zdarzeń niepożądanych po upływie jednego i sześciu miesięcy: Działania fizjologiczne - ból głowy, zawroty głowy, nudności, wymioty, ból brzucha, kołatanie serca, spadek ciśnienia krwi, spadek poziomu cukru we krwi, senność, osłabienie, dreszcze, świąd, czerwone/podrażnione oczy, suchość w ustach, kaszel, zwiększony apetyt, niewyraźne widzenie, niewyraźna mowa; Poznawcze działania niepożądane - niepokój, lęk, działanie psychoaktywne, halucynacje, dezorientacja i dezorientacja, zmniejszona koncentracja, zmniejszona pamięć lub inne. Rodzice pacjentów zostali poproszeni o podanie szczegółowych informacji na temat występowania, czasu trwania i nasilenia zgłaszanego działania niepożądanego.

W analizie skuteczności zastosowano metodę oceny globalnej, w której rodzice pacjentów zostali zapytani: "Jak oceniasz ogólny wpływ konopi indyjskich na stan Twojego dziecka?". Do wyboru były następujące opcje: wyraźna poprawa, niewielka poprawa, niewielka poprawa, bez zmian niewielkie pogorszenie, niewielkie pogorszenie i znaczne pogorszenie. Ocena nasilenia objawów autyzmu obejmowała następujące pozycje: niepokój, napady złości, pobudzenie, zaburzenia mowy, zaburzenia poznawcze, lęk, nietrzymanie moczu, depresja i inne.

Leczenie konopiami wydaje się być bezpieczne, a działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów i rodziców były łagodne i stosunkowo łatwe do opanowania. Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym po sześciu miesiącach był niepokój, który wystąpił u mniej niż 6,6% pacjentów. Ponadto, stosowanie się do zaleceń było wysokie i tylko mniej niż 5% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

Przeczytaj też: Olej CBD i historia trzyletniego autystycznego chłopca

---

Oświadczenie

Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną Centrum Medycznego Uniwersytetu Soroka (numer badania: SCRC-0415-15), a ze względu na retrospektywny charakter analizy danych zrezygnowano z wymogu uzyskania świadomej zgody.

Dostępność danych

Zbiór danych wygenerowanych i/lub analizowanych podczas obecnego badania nie jest publicznie dostępny ze względu na tajemnicę lekarską, ale jest dostępny u pierwszego autora na uzasadnioną prośbę w formie skróconej przed zatwierdzeniem przez IRB.

1. Bax, M. Autism. Dev Med Child Neurol 36, 659–660 (1994).

2. Services, C. D. o. D. (California Health and Human Services Agency, Department of Developmental Services Sacramento, 1999).

3. Croen, L. A., Grether, J. K., Hoogstrate, J. & Selvin, S. The changing prevalence of autism in California. Journal of autism and developmental disorders 32, 207–215 (2002).

4. Boyle, C. A. et al. Trends in the prevalence of developmental disabilities in US children, 1997–2008. Pediatrics 127, 1034–1042 (2011).

5. Lundström, S., Reichenberg, A., Anckarsäter, H., Lichtenstein, P. & Gillberg, C. Autism phenotype versus registered diagnosis in Swedish children: prevalence trends over 10 years in general population samples. bmj 350, h1961 (2015).

6. Masi, A., DeMayo, M. M., Glozier, N. & Guastella, A. J. An Overview of Autism Spectrum Disorder, Heterogeneity and Treatment Options. Neuroscience Bulletin 33, 183–193, https://doi.org/10.1007/s12264-017-0100-y(2017).

7. Aran, A., Cassuto, H. & Lubotzky, A. Cannabidiol Based Medical Cannabis in Children with Autism- a Retrospective Feasibility Study (P3.318). Neurology90 (2018).

8. Anderson, C. L. et al. Cannabidiol for the treatment of drug-resistant epilepsy in children: current state of research. Journal of Pediatric Neurology 15, 143–150 (2017).

9. Kurz, R. & Blaas, K. Use of dronabinol (delta-9-THC) in autism: a prospective single-case-study with an early infantile autistic child. Cannabinoids 5, 4–6 (2010).

10. Kruger, T. & Christophersen, E. An open label study of the use of dronabinol (Marinol) in the management of treatment-resistant self-injurious behavior in 10 retarded adolescent patients. Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics 27, 433 (2006).

11. Maccarrone, M. et al. Abnormal mGlu 5 receptor/endocannabinoid coupling in mice lacking FMRP and BC1 RNA. Neuropsychopharmacology35, 1500 (2010).

12. Jung, K.-M. et al. Uncoupling of the endocannabinoid signalling complex in a mouse model of fragile X syndrome. Nature communications3, 1080 (2012).

13. Busquets-Garcia, A. et al. Targeting the endocannabinoid system in the treatment of fragile X syndrome. Nature medicine 19, 603 (2013).

14. Liu, Q. R. et al. Species differences in cannabinoid receptor 2 (CNR2 gene): identification of novel human and rodent CB2 isoforms, differential tissue expression and regulation by cannabinoid receptor ligands. Genes, Brain and Behavior 8, 519–530 (2009).

15. Kerr, D., Downey, L., Conboy, M., Finn, D. & Roche, M. Alterations in the endocannabinoid system in the rat valproic acid model of autism. Behavioural brain research 249, 124–132 (2013).

16. Wei, D. et al. Endocannabinoid signaling mediates oxytocin-driven social reward. Proceedings of the National Academy of Sciences 112, 14084–14089 (2015).

17. Siniscalco, D. et al. Cannabinoid receptor type 2, but not type 1, is up-regulated in peripheral blood mononuclear cells of children affected by autistic disorders. Journal of autism and developmental disorders 43, 2686–2695 (2013).

18. Zamberletti, E., Gabaglio, M. & Parolaro, D. The endocannabinoid system and autism spectrum disorders: insights from animal models. International journal of molecular sciences 18, 1916 (2017).

19. Piomelli, D. The molecular logic of endocannabinoid signalling. Nature Reviews Neuroscience 4, 873 (2003).

20. Colizzi, M., McGuire, P., Pertwee, R. G. & Bhattacharyya, S. Effect of cannabis on glutamate signalling in the brain: A systematic review of human and animal evidence. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 64, 359–381 (2016).

21. Meyer-Lindenberg, A., Domes, G., Kirsch, P. & Heinrichs, M. Oxytocin and vasopressin in the human brain: social neuropeptides for translational medicine. Nature Reviews Neuroscience 12, 524 (2011).

22. Green, J. J. & Hollander, E. Autism and oxytocin: new developments in translational approaches to therapeutics. Neurotherapeutics 7, 250–257 (2010).

23. Lin, I.-F. et al. The effect of intranasal oxytocin versus placebo treatment on the autonomic responses to human sounds in autism: a single-blind, randomized, placebo-controlled, crossover design study. Molecular autism 5, 20 (2014).

24. Radbruch, L. & Nauck, F. A review of side effects and complications with cannabinoid treatment. Schmerz (Berlin, Germany) 17, 274–279 (2003).

25. Walsh, D., Nelson, K. A. & Mahmoud, F. Established and potential therapeutic applications of cannabinoids in oncology. Supportive Care in Cancer 11, 137–143 (2003).

26. Fabre, L. F. & Mclendon, D. The efficacy and safety of nabilone (a synthetic cannabinoid) in the treatment of anxiety. The Journal of Clinical Pharmacology 21(1981).

27. Walther, S., Schüpbach, B., Seifritz, E., Homan, P. & Strik, W. Randomized, controlled crossover trial of dronabinol, 2.5 mg, for agitation in 2 patients with dementia. Journal of clinical psychopharmacology 31, 256–258 (2011).

28. Walther, S., Mahlberg, R., Eichmann, U. & Kunz, D. Delta-9-tetrahydrocannabinol for nighttime agitation in severe dementia. Psychopharmacology185, 524–528 (2006).

29. Volicer, L., Stelly, M., Morris, J., McLAUGHLIN, J. & Volicer, B. J. Effects of dronabinol on anorexia and disturbed behavior in patients with Alzheimer’s disease. International journal of geriatric psychiatry 12, 913–919 (1997).

30. Salzman, C., Kochansky, G. E., Van Der Kolk, B. A. & Shader, R. I. The effect of marijuana on small group process. The American journal of drug and alcohol abuse 4, 251–255 (1977).

31. Salzman, C., Van der Kolk, B. A. & Shader, R. I. Marijuana and hostility in a small-group setting. The American journal of psychiatry (1976).

32. Crippa, J. A. S. et al. Neural basis of anxiolytic effects of cannabidiol (CBD) in generalized social anxiety disorder: a preliminary report. Journal of Psychopharmacology 25, 121–130 (2011).

33. Bergamaschi, M. M. et al. Cannabidiol reduces the anxiety induced by simulated public speaking in treatment-naive social phobia patients. Neuropsychopharmacology36, 1219 (2011).

34. Group, W. Development of the World Health Organization WHOQOL-BREF quality of life assessment. Psychological medicine 28, 551–558 (1998).